Trong khi các đơn vị của Hyakutake đang tấn công ngoại phạm vi Lunga, các tàu sân bay Nhật cùng các tàu chiến lớn khác dưới sự chỉ đạo chung của Đô đốc Isoroku Yamamoto đã tiến đến một vị trí gần phía Nam quần đảo Solomon. Từ nơi này, lực lượng Hải quân Nhật hy vọng tiếp chiến và đánh bại mọi lực lượng hải quân Đồng Minh (chủ yếu là Mỹ), đặc biệt là lực lượng tàu sân bay, có ý định phản công lại cuộc tấn công trên bộ của Hyakutake. Lực lượng hải quân Đồng Minh trong khu vực, giờ đây dưới quyền chỉ huy của Đô đốc William Halsey, Jr., người đã thay thế Ghormley vào ngày 18 tháng 10, cũng hy vọng sẽ giáp chiến cùng Hải quân Nhật trong trận này. Nimitz đã thay thế Ghormley bằng Halsey sau khi kết luận rằng Ghormley quá bi quan và thiển cận để có thể tiếp tục lãnh đạo hiệu quả các lực lượng Đồng Minh tại khu vực Nam Thái Bình Dương.[96]

Hai lực lượng tàu sân bay đối đầu nhau vào buổi sáng ngày 26 tháng 10, sau này được biết đến như là Trận chiến quần đảo Santa Cruz. Sau khi tung vào nhau các đợt không kích bằng máy bay trên tàu sân bay, các tàu nổi Đồng Minh buộc phải rút lui khỏi chiến trường sau khi tàu sân bay Hornet bị đánh chìm và chiếc Enterprise duy nhất còn lại bị hỏng nặng. Tuy nhiên, lực lượng tàu sân bay Nhật cũng phải rút lui do chịu tổn thất nặng về máy bay và đội bay, cũng như hư hại đáng kể cho hai tàu sân bay. Cho dù đây là một thắng lợi chiến thuật rõ ràng cho phía Nhật Bản xét về số lượng tàu chiến bị đánh chìm và hư hại, hầu hết những tổn thất của các đội bay dày dạn chinh chiến của Nhật là không thể bù đắp được, trở thành một lợi thế chiến lược lâu dài cho phía Đồng Minh, khi tổn thất về phi công của họ trong trận này tương đối thấp. Các tàu sân bay Nhật sau đó không còn đóng vai trò nào đáng kể trong chiến dịch này.[97]